¿La tecnología japonesa de edición del genoma alcanzará a los EE. UU. y China?

Un equipo de investigación japonés ha encontrado una manera de mejorar la edición del genoma, pero las complejas regulaciones impiden que la tecnología japonesa alcance la etapa clínica.

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La tecnología de edición del genoma puede modificar el genoma de un organismo, y su aplicación en la terapia génica es muy esperada. Los ensayos clínicos están ganando terreno, principalmente en los Estados Unidos y China, pero Japón se está quedando atrás. Algunos investigadores, como los de la Universidad de Kyushu, han comenzado a abordar los problemas de la herramienta de edición convencional CRISPR-Cas9. Si bien estas tecnologías japonesas han mejorado significativamente la precisión de la modificación genética, aún deben abordarse algunos problemas.

El genoma está compuesto por una larga cadena de cuatro tipos de bases conocidas como adenina, timina, citosina y guanina. La secuencia de estas bases se denomina ácido desoxirribonucleico (ADN), que representa una "frase" de información genética.

En la modificación genética, se deja al azar en qué parte del ADN se insertará el gen. Pero con la edición del genoma, que cambia el orden de las bases, se puede elegir la ubicación del cambio genético. Esta es la mayor diferencia entre los dos.

La precisión de la edición del genoma había sido baja hasta que Jennifer Doudna de los Estados Unidos y Emmanuelle Charpentier de Francia inventaron CRISPR-Cas9 en 2012. Consiste en una sustancia guía que ubica la secuencia de bases objetivo en el ADN y la enzima Cas9, que actúa como tijeras para cortar el ADN.

CRISPR-Cas9 ha impulsado la edición del genoma como ninguna otra tecnología lo ha hecho. En comparación con la tecnología anterior, establecer el objetivo utilizando la sustancia guía es mucho más fácil. Cas9 también es fácil de usar y tiene una gran capacidad de corte.

Tanto Doudna como Charpentier recibieron el Premio Nobel de Química 2020 por lograr avances significativos en la investigación de las ciencias de la vida. Crecen las expectativas de aplicaciones en el campo de la medicina, como la terapia génica para corregir mutaciones genéticas que causan enfermedades. El uso de alimentos editados por genoma con componentes nutricionales mejorados también está avanzando en Japón y en el extranjero.

Sin embargo, un problema importante con CRISPR-Cas9 es un fenómeno conocido como "efecto fuera del objetivo", en el que la enzima Cas9 corta más allá del área objetivo.

Esto no es un problema cuando uno puede seleccionar los resultados en los que el objetivo se ha modificado con éxito y la modificación se considera segura, como en el caso de los alimentos editados con genoma. Sin embargo, cuando es imposible seleccionar después del hecho, como en la terapia génica, la edición genética puede causar efectos secundarios importantes, como rasgos genéticos inesperados.

La terapia génica con CRISPR-Cas9 se está probando en ensayos clínicos en todo el mundo. Sin embargo, ha habido preocupaciones sobre los riesgos de transformación de células cancerosas como resultado del corte fuera del objetivo. Además, las células pueden morir como resultado de la destrucción de la información genética requerida para sobrevivir. Por lo tanto, resolver el problema del fuera de objetivo se ha convertido en una tarea urgente, y se están realizando investigaciones en todo el mundo con ese fin.

Gran parte de esta investigación tiene como objetivo mejorar la precisión de la enzima, evitando así que otras áreas sean cortadas por una "bala perdida". Pero ninguno de ellos ha producido resultados concluyentes.

Fue entonces cuando un equipo de investigación de la Universidad de Kyushu y otros asumieron el desafío con un concepto radicalmente diferente al de sus competidores globales.

Según el equipo de investigación, la falta de orientación es causada por la fuerza excesiva de la enzima para cortar el ADN, en lugar de la falta de precisión para alcanzar el objetivo. Partiendo de esta premisa, buscaron formas de reducir la fuerza de corte de Cas9.

Descubrieron que agregar una base llamada citosina a la sustancia guía reducía la unión de Cas9 al ADN, lo que reducía su fuerza de corte. Cuantas más citosinas hubiera, menos cortaría. Pero inhibir demasiado su fuerza de corte también evitaría que corte el objetivo. Por tanto, repitieron el experimento hasta encontrar el número óptimo de citosinas.

Como resultado, agregar varias docenas de citosinas mejoró 19 veces la precisión de cortar la ubicación del objetivo. Además, el equipo redujo con éxito las muertes celulares, logrando un aumento de 1800 veces en la seguridad. Finalmente, el equipo logró mejorar la precisión de la modificación genética en un factor de 3000.

"Creo que se convertirá en la nueva tecnología estándar para la edición del genoma. Ya solicitamos una patente y establecimos una empresa de riesgo para implementar la tecnología en la sociedad", dice Masaki Kawamata, profesor asistente en la Universidad de Kyushu. "Esperamos comenzar los ensayos clínicos de la terapia génica en aproximadamente un año y ponerla en práctica en unos pocos años".

Es probable que la tecnología japonesa haga una contribución significativa al avance de la terapia génica mediante la edición del genoma.

Sin embargo, esta nueva tecnología se probará en ensayos clínicos en los Estados Unidos en lugar de en Japón. La empresa de riesgo de la Universidad de Kyushu también está registrada en el estado estadounidense de Delaware. Esto se debe a que EE. UU. ofrece un mejor entorno para realizar ensayos clínicos de terapia génica.

Tetsuya Ishii, profesor de bioética en la Universidad de Hokkaido, dice que se han realizado 75 ensayos clínicos de terapia génica con CRISPR-Cas9 en todo el mundo. Estados Unidos lidera el camino con 33 casos, seguido de China con 24, pero Japón no tiene ninguno. Él dice que la complejidad de las regulaciones japonesas sobre terapia génica es la culpable de este retraso.

El panorama regulatorio para la terapia génica en los Estados Unidos y Europa es sencillo y el proceso de revisión para la implementación es rápido.

En Japón, sin embargo, las diversas leyes y reglamentos complican el proceso de solicitud y el proceso de selección lleva tiempo. Muchos aspectos del marco legal son ambiguos o poco desarrollados.

No hace falta decir que realizar ensayos clínicos en sujetos japoneses es la forma más efectiva de obtener resultados que beneficiarán a los japoneses. Hay personas que padecen enfermedades genéticas para las que no existe una cura sencilla. Y ellos y sus familias han puesto sus esperanzas en la terapia génica. Mejorar el entorno en torno a los ensayos clínicos relacionados con la terapia génica es una petición urgente para Japón.

"El gobierno no solo debería subvencionar la investigación básica sobre la edición del genoma, sino también crear un entorno propicio para la aplicación clínica", dice el profesor Ishii. "Solo cuando ambas áreas estén bien coordinadas podremos alcanzar a Estados Unidos y China".

(Lea el artículo en japonés). Autor: Junichiro Ito

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